摘要：

尽管慢性下背部疼痛(cLBP)的发病率很高，社会经济影响力很大，但对其治疗往往不能令人满意，而且不同患者的疗效差异很大。最近的神经影像学研究显示，慢性疼痛患者的默认状态网络、凸显网络、中央执行网络和感觉运动网络(DMN、SN、CEN和SMN)的静息态功能连接度(rsFC)异常，但它们作为疗效反应的预测因子的作用尚未得到探讨。在这项研究中，我们使用机器学习的方法来测试治疗前rsFC是否能够预测cLBP患者对真针刺和假针刺治疗的反应。50例cLBP患者分别接受真针刺(N=24，年龄=39.0±12.6，16名女性)和假针刺(N=26，年龄=40.0±13.7，15名女性)治疗4周，并在治疗前进行静息功能磁共振成像(FMRI)扫描。真针刺和假针刺都能显著减少疼痛，接受真针刺的人比接受假针刺的人疼痛减轻得更多。我们发现，治疗前rsFC可以预测真实治疗和假治疗组中34%和29%的症状变化。这些结果提示了一种预测治疗反应的潜在方法，并可能有助于制定治疗时间优化、成本和可用资源节约的治疗计划。

前言：

慢性下背部疼痛(cLBP)是一种高度流行的致残疾病，治疗方案不能令人满意。神经影像学研究显示cLBP患者大脑的功能和结构改变，表明中枢神经系统参与了cLBP的发展。作为一种用针刺激身体某些穴位的传统治疗方法，针灸已在美国医学院最近的指南中被推荐用于治疗cLBP。尽管针灸的基本机制尚不清楚，但越来越多的证据表明，它可以通过调节与疼痛感知和调制有关的大脑区域和网络来减轻疼痛。最近一项关于针灸治疗慢性疼痛的荟萃分析表明，针灸治疗慢性慢下背部痛有效，真针灸平均疗效优于安慰剂。此外，还有研究表明，治疗预期等非特定因素可能有助于针灸治疗，并可显著调节针灸的治疗效果。因此，我们分别将患者分配到具有扩大或有限信息的真实或假治疗组中。这种模式使我们能够同时研究针刺和环境在缓解慢性下背部疼痛方面的作用机制以及它们之间的关系。

尽管针灸对cLBP有效，但患者对针刺和安慰剂针刺治疗的反应存在很大的个体间差异。这种差异的机制还不是很清楚，但很可能是阐明针刺和安慰剂治疗的潜在机制和开发更有效的治疗方法所必需的。一个相关的问题是，大脑的神经成像指标是否以及在多大程度上可以提供对个体差异的洞察力，并成为临床环境中治疗反应的可靠预测因子。在这项单盲临床试验中，50名cLBP患者在真实或假针刺治疗4周前后进行了静息状态fMRI扫描。利用交叉验证的机器学习技术，我们探讨了治疗前FC是否能够预测真实治疗和假治疗后患者的症状变化(通过cLBP严重程度评分和共患的身体、心理和社会症状来衡量)。

实验流程。将50例cLBP患者纳入分析。患者接受4周的纵向真实或假针刺治疗。在基线和治疗结束后收集临床评估和MRI扫描结果。

 

 

利用基线功能连接预测真针刺的治疗效果。图A显示具有显著预测信息(从引导测试获得)的FCS，节点的大小表示其预测的重要性(连接数)。图B展示了一个预测实际针灸后症状变化的例子。不同颜色的点来自不同的脑回。红色实线表示预测的疼痛严重程度变化与实际疼痛严重程度变化之间的关系，蓝色虚线表示95%的置信区间。预测误差由点到对角线的距离表示。图C显示五个已确认的mPFC FCS的强度与疼痛严重程度的变化之间的相关性。mPFC：内侧前额叶皮质；AG_R：右角回；AG_L：左角回。

 

 

利用基线功能连接预测假针灸的治疗效果。图A显示具有显著预测信息(从引导测试获得)的FCS，节点的大小表示其预测的重要性(连接数)。图B展示了一个预测假针刺后症状变化的例子。图C显示mPFC-dACCFC的强度与疼痛严重程度的变化之间的相关性。mPFC：内侧前额叶皮质；dACC：背侧前扣带回。

 

 

治疗前和治疗后cLBP患者的临床评分。真针刺和假针刺均能显著改善躯体功能、疼痛强度、疼痛干扰和社会评分等症状。

讨论：

在这项研究中，我们使用四个网络(DMN、SN、CEN和SMN)内和跨网络的多变量静息状态FC作为预测cLBP患者真实和假针刺治疗疼痛严重程度的特征。我们发现，真针刺比假针刺能产生更强的治疗效果，而本研究中的分组并不能显著地影响治疗效果。mPFC与皮质、壳核、尾状核、角回之间的FCS对针刺疗效有显著预测作用，而mPFC与dACC、SPL及ParaCL之间的FCS可预测假针刺疗效。预测模型考虑了疼痛强度、疼痛干扰和社会评分等症状变化的变异性，但与其他一般症状(如抑郁、焦虑)无关。这些结果表明，不同的机制可能是真针刺和假针刺的基础。结合我们最近的发现，mPFC 与DMN, SN, CEN, 和 SMN中其他脑区之间的FC不仅反映了cLBP的病理生理，而且还具有预测治疗反应的潜力。

神经成像研究表明，cLBP改变的大脑动力学超出了疼痛的感知范围。自发的cLBP具有不同于急性疼痛的大脑表征。特别是，mPFC是cLBP自发疼痛处理的主要中枢，mPFC与边缘系统(如杏仁核和海马)的连接表明疼痛的时序化。在最近的研究中，我们在cLBP患者中发现了异常的mPFC FC，并调查了其与临床症状的关系。具体而言，mPFC与DMN后部(即PCC和角状回)之间的基线FC与疼痛严重程度显著相关。相反，我们发现与疼痛严重程度(治疗反应)显著相关的FCS主要在mPFC和SN(即脑岛、壳核、尾状核和dACC)之间。综上所述，mPFC FC可能是cLBP病理生理和治疗反应性的指标，但不同的连接性和网络(mPFC-DMN 和mPFC-SN)在功能上参与了cLBP的病理生理和治疗反应。

最近的研究表明，真实治疗和安慰剂治疗在大脑回路层面存在差异。尽管真实治疗的长期镇痛效果可能通过大脑的功能和结构重组来调节慢性疼痛的发展和持续状态，安慰剂也可能通过一种不同的机制改变神经的可塑性。因此，我们预期治疗反应的基线预测因子对于真实治疗和假治疗是不同的。

对于真实针刺治疗，我们发现，治疗4周后，mPFC与垂体、壳核和尾状核之间的连接与治疗疗效显著相关。脑岛是整合感觉加工系统和认知调节系统的关键区域，已被证明在针灸过程中被激活。特别是，mPFC-脑岛FC在以前的报道中被认为与针刺治疗后膝关节骨关节炎患者的症状变化相关。另一方面，壳核和尾状核是背侧纹状体的关键区，镶嵌在不同的皮质-纹状体回路中，与运动相关的皮质区和额叶联结区相连。它们整合了感官、认知和情感信息，以帮助决策、行动选择和奖励寻求。我们认为mPFC-脑岛FC和mPFC-壳核/尾状核FC可能反映了针刺治疗患者独特的内部感觉和认知状态(如奖赏)，从而影响治疗反应。

相反，我们发现mPFC-dACC连接性可以预测假针刺的治疗反应。研究认为dACC参与疼痛的情感方面处理，但不参与感觉方面，这表明它支持疼痛的动机和情感方面调控。假针刺，或安慰剂效应，已被证明可以减少与疼痛相关的负面情绪，从而改善慢性疼痛的症状。因此，我们推测假针刺可能通过情感疼痛通路减轻cLBP患者的症状。

机器学习模型已经证明了个性化大脑测量来预测治疗结果的能力。例如，研究人员利用机器学习来预测抑郁症和焦虑症、精神分裂症和帕金森病的治疗结果。这些研究的结果证明了机器学习在临床环境中的价值和潜力。在本研究中，我们使用基线的FC值来对纵向针刺治疗的临床症状变化做出可靠的预测。此外，与其他使用初始严重程度预测治疗反应的研究不同，我们发现cLBP患者的治疗反应与他们的临床特征基线无关。

这项研究有几个局限性。首先，治疗时间仅为4周。因此，所得到的结果只代表短期和中期的影响。其次，我们的样本容量相对较小，需要更多的样本容量更大的研究来验证我们的研究结果。当样本规模较小时，交叉验证方法也可能导致不稳定和有偏差的估计，对结果的解释应谨慎。除此之外，还需要在完全独立的样本中进行验证，以确保预测因子的稳健性。第三，由于伦理上的考虑，参与者被允许继续他们原来的治疗。因此，正在进行的治疗可能会混淆我们的结果。

总之，我们证明了在治疗前使用多因素静息态FCs预测治疗反应的可行性和有效性。目前的研究结果为选择治疗计划提供了一个可量化的基准，并可能促进开发新的工具，以优化治疗时间、成本和可用资源。阐明预测真实针刺和假针刺的不同FC回路可能有助于我们理解针刺和安慰剂治疗背后的机制，并可能促进开发新的方法来增强针刺治疗反应(例如，通过脑刺激方法)。

 

Tu Y, Ortiz A, Gollub RL, et al. Multivariate resting-state functional connectivity predicts responses to real and sham acupuncture treatment in chronic low back pain. Neuroimage Clin. 2019. 23: 101885.