随着口腔崩解片制剂技术的不断发展，越来越多的中药口腔崩解片品种被研究开发。依托该剂型独特的优势，中药口腔崩解片作为新型口服固体速释制剂充分发挥自身作用，在一定程度上弥补了传统中药制剂（丸、散、膏、丹）存在的崩解缓慢、生物利用度低、患者依存性差等缺点。同时与注射剂、滴丸、口服液等速释制剂相比，其制剂更加稳定、安全，制备工艺多样、简便，可实现规模化、集约化的大生产。为进一步深入研究开发中药口腔崩解片，不断提升制剂水平，本文从中药口腔崩解片的特点、发展现状、存在问题及解决方法、质量控制等方面进行综述。

1  口腔崩解片的特点

口服固体速释剂型包括有口腔崩解片、分散片、滴丸等，而口腔崩解片作为一种新型的口服固体制剂越来越受到人们的重视，成为近年来研究的热点[4]。关于该剂型的基本定义、名称及分类曾出现较为混乱的情况，现统一定义为能够在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂[5]。口腔崩解片根据制备工艺以及在口腔内溶解度的不同大体可分为口腔冻干片和口腔崩解片，此两类口腔崩解片在口腔内遇唾液均可迅速崩解或溶解，并随着吞咽动作的进行完成给药过程。口腔崩解片相对于普通片剂而言，具有独特的优势（表1）。中药口腔崩解片依托该剂型的优势，在中医治疗急症方面有较好的应用，如在心脑血管疾病药物的研发；此外，在帕金森、癫痫等神经系统性疾病治疗药物研发方面也有较多研究[6-12]。

2  中药口腔崩解片的研究现状 

口腔崩解片自20世纪70年代发展至今，在世界范围内得到迅速发展[13]。在国内的发展开始于2000年前后，其中重庆康刻尔制药有限公司的硫酸沙丁胺醇口腔崩解片于2004年正式批准上市，成为国内第一家生产口腔崩解片的企业[14]。原国家食品药品监督管理总局近几年受理的口腔崩解片申请有上百种之多，从国家药品审品中心公布的数据来看申请的品种以化学药为主，截至2018年7月受理的中药品种有85种，具体申请的中药品种实例见表2。目前国内上市的口腔崩解片有30个品种，涉及到神经、消化、循环、呼吸等多个系统疾病的药物，其中中药口腔崩解片品种1个，即颠茄口腔崩解片，作为抗胆碱药用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃肠道、肾、胆绞痛等。

3  制备工艺

3.1  冷冻干燥工艺

冷冻干燥工艺是较早应用于制备口腔崩解片的方法，在国外发展较迅速[15-16]。将主药与水溶性基质等辅料制成混悬溶液，分装于模具中，混悬液通过低温减压干燥冷冻成固体，得到高孔隙率的口腔崩解片产品。通过该工艺制备的口腔崩解片水分可迅速达到片芯，口腔崩解片由内而外快速崩解，药物更快地溶出。向程[17]为改善葛根素口服吸收差的问题，采用冷冻干燥法，以甘露醇、明胶为骨架材料，黄原胶为助悬剂，通过单因素法筛选处方用量，确定处方用量为甘露醇5.8 g、明胶2.0 g、葛根素5.0 g、黄原胶1.0%，并采用电阻法测定药液低共熔点为−23 ℃，制得的口腔崩解片4 min累积溶出度可达96.46%。

该工艺有利于热敏性药物在制备过程中保持良好的稳定性。魏宝霞等[18]采用冻干赋形技术制备鲜鹿茸全成分口腔崩解片，以10%海藻糖为冻干保护剂，醋酸缓冲液为稀释液，按1∶2的比例与鲜鹿茸细粉混匀，胶体磨低温匀浆时间为10 min，结果表明该工艺制法很好地保护了鹿茸中蛋白质类活性成分，在30 s内即可完全崩解。

该工艺的不足之处在于，首先对药物本身的性质、载药量、药液浓度都有较为严格的选择，较适合于水溶性较小的药物；其次冻干片的硬度较低，需使用特殊的包装材料，因此对制剂稳定性和包装材料都提出了更高的要求；再次该工艺对生产设备、技术、环境等要求较高，生产成本高，加之很多关键技术工艺都存在专利保护和技术壁垒，较难实现工业化的大生产。

3.2  模制工艺

将药物与水溶性载体材料采用溶剂法或加热熔融法混匀，倒入特制模具中，采用真空干燥或减压干燥，制得具有高孔隙率的口腔崩解片[19]。分散基质多采用水溶性的糖醇类物质，如甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、蔗糖等，不但可以矫正药物的不良口味而且可以增加难溶性药物的溶解度及溶出速率，在减压干燥时，糖醇类物质易形成重结晶，可增加片剂的硬度，但整体而言此类片剂机械强度低于普通片剂，需采用特殊的包装材料[20]。

3.3  喷雾干燥工艺

喷雾干燥工艺主要基于喷雾干燥制备多孔性颗粒的原理，在喷雾干燥前将含有同性电荷的高分子聚合物如明胶，以及增溶剂、膨胀剂等辅料溶于缓冲溶液中，经喷雾干燥制备出具有多孔结构的支撑骨架，然后加入药物及片剂辅料，采用普通压片技术压制而成[21]。由于颗粒的多孔结构及带有同性电荷，遇唾液润湿后水分迅速进入片剂内部，同时同性电荷相互排斥而达到在口腔内迅速崩解的作用[22]。喷雾干燥工艺同样适合于热敏性药物口腔崩解片的制备，但对生产设备要求较高，工艺复杂，能耗大。

3.4  普通压片工艺

普通压片工艺的生产过程简单，对生产设备无特殊要求，生产成本较低，通过合理的处方筛选同样可以制备崩解性能优良的口腔崩解片，因此中药口腔崩解片的研制多采用此法。普通压片工艺包括粉末直接压片和湿法制粒压片，无论采用何种工艺条件均需通过处方筛选，优选适宜的崩解辅料。普通压片工艺常用的崩解辅料有微晶纤维素（MCC）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、交联羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、处理琼脂（TAG）等；常用的填充剂有MCC、甘露醇、乳糖等，其中甘露醇和乳糖又兼具矫味的作用[23]。药物和辅料性质以及处方设计中各方面协同作用是此法优劣的关键。

3.4.1  直接压片工艺  直接压片工艺指药物与高性能的崩解剂如MCC、L-HPC等混合均匀后直接压制成片的方法。直接压片工艺具有操作简便、成本低、不影响药物活性等优点，但对物料的流动性、可压性有较高的要求，需要通过考察不同辅料对崩解及口感的影响，优选最佳处方。景怡等[24]采用直接压片工艺制备玉米须总黄酮口腔崩解片，以片剂崩解时限、口感为考察指标，通过正交试验设计优先处方，确定玉米须总黄酮提取物23%、PVPP 15%、MCC 35%，并采用桔子香精-甘露醇-阿司帕坦1.2∶5∶2的比例作为矫味剂，制得的口腔崩解片可在30 s内崩解完全，口感良好，溶出度及含量均符合《中国药典》2015年版相关要求。张伟民等[7]采用此法制备了崩解迅速、口感良好的红景天口腔崩解片，优选的崩解剂为L-HPC 2%、CMS-Na10%、PVPP 10%；红景天提取物与阿斯帕坦、柠檬酸的最佳比例为41∶1∶1。

3.4.2  湿法制粒工艺  直接压片往往要求物料具有良好的流动性和可压性，而在实际的制备过程中不同药物及辅料的性质很难满足所有这些要求，因此可采用湿法制粒工艺。湿法制粒压片的具体做法为将药物与部分辅料混合后制软材，制粒干燥，然后与其他辅料混合压制成片。该法具有载药量大、生产成本低等优点，但同时制得的片剂硬度大，在一定程度上可能会造成崩解迟缓。石庆平等[25]采用该法制备的薯蓣总皂苷口腔崩解片平均崩解时间为42.1 s，通过星点设计-效应面法优选处方比例，确定MCC 52 mg、L-HPC 13 mg、甘露醇50 mg。通过湿法制粒制成包合物，可解决中药提取物溶解度低的问题，宋卫中等[26]将黄芩苷用β-环糊精进行包合，采用湿法制粒制备黄芩苷口腔崩解片，优选处方为PVPP 6%、PVP 1%，阿斯巴甜和甘露醇比例为1∶1，制备的口腔崩解片在45 min内溶出度达到85%以上，溶出度比普通黄芩苷的溶出度高。

3.5  其他工艺

其他制备技术还包括有固态溶液技术[27]、微囊化技术[28]、升华法[29]、闪流技术[30]等。这些新技术旨在制备具有高孔隙率的口腔崩解片，实现其快速崩解的目的，亦或是弥补原有工艺的缺陷，制备口感更佳、溶解度更好的口腔崩解片。

4  存在的问题及解决方法

4.1  刺激性口感问题

口腔崩解片能够在口腔内迅速崩解，但同时带来药物本身的不良口感，大多数中药味苦，因此强烈的刺激口感会影响患者的顺应性。通过适当的掩味方法和技术可改善此类问题，常见的矫味方法如下。

4.1.1  加入矫味剂  矫味剂的种类众多，主要包括甜味剂、芳香剂、遮味剂等。甜味剂包含各种糖醇类物质，如蔗糖、甘露醇、山梨醇以及合成类的阿斯巴坦、糖精钠及各种香精；芳香剂主要改善药物的气味，如香草醛、薄荷脑。有研究将崩解片中加入泡腾剂柠檬酸、碳酸氢钠，不但可以改善药物口感而且可以促进片剂的崩解[31]。

4.1.2  包衣技术 对于一些苦味或刺激性味较大的药物，仅仅加入甜味剂和增香剂等常规掩味剂不足以改善口感。此类方法和技术在实际的生产研究中应用也较多，通过对药物进行包衣或微囊化处理，避免了药物直接与味觉器官的直接接触，在很大程度上改善了药物的口感。邹萍等[32]以十二烷基硫酸钠、EPO、硬脂酸等辅料为包衣材料，采用流化床包衣技术，将高分子聚合物包裹于颗粒表面，制备山楂提取物的微丸颗粒，并用粉末直接压片工艺制备口腔崩解片，制得的益心酮口腔崩解片口感良好，崩解迅速。为解决麻甘提取物味苦涩的问题，魏莉等[33]将小儿麻甘提取物和乳糖混匀后，用不同型号的丙烯酸树脂（商品名：尤特奇，Eudragit）Eudragit E100和Eudragit NE30D溶解在95%的乙醇溶液中制成一定浓度的包衣液，流化床包衣，制得口感更佳的小儿麻甘口腔崩解片。

4.1.3  固体分散技术  采用不同的固体分散制备技术，不仅可以掩盖药物自身的不良口感，同时可以很好地控制物料粒径，减少砂砾感问题。陈岚等[34]以明胶为载体，确定明胶与丹参提取物用量比例为5∶1，采用研磨法制备丹参口腔崩解片，较好地掩盖了丹参浸膏的苦涩味道，无不良口感。

4.1.4  离子交换树脂技术[35]  药物通过弱离子键被吸附在离子交换树脂上，带有药物的离子交换树脂在口腔内不溶解，因此感受不到药物的不良口感。进入胃肠道后，进行离子交换，药物被释放出来，在胃肠道内吸收。

4.2  沙砾感问题

药物在口腔内崩解，除了容易产生味觉的刺激外，也常常伴随着砂砾口感。一方面片剂崩解后，产生较大的颗粒团块，造成明显的砂砾口感；另一方面药物以及加入的崩解、掩味等辅料往往水溶性较差，在口腔内形成残留物。例如，MCC的过量使用，即可产生明显的砂砾口感[36]。

采用喷雾干燥技术、固体分散技术等制剂技术可制备粒径更小的颗粒，有效控制物料粒径，改善砂砾感问题。另一方面有研究者加入新型水溶性辅料如氨基酸，可有效改善物料疏水性问题，促进片剂表面的润湿，加快口腔崩解片的崩解[37]。

4.3  载药量问题

口腔崩解片的载药量较小是其中一个重要的问题，压制型的口腔崩解片药物含量不超过整体片重的40%，而整体片重一般不超过500mg[38]。药物剂量过大对片剂的崩解、溶出都会产生不良影响；同时片剂整体过大或过重，会影响到口感，进而给患者用药带来不便[39-40]。

中药处方用量通常较大且有效成分复杂多样，包括单体成分、有效部位群等。与此同时多数中药提取物浸膏易吸潮结块、流动性差，在制备过程中需要添加大量填充、崩解、矫味等辅料，造成片剂过大、崩解延缓、服用不便等问题。为进一步提高药物载药量，需对中药有效组分进行精制纯化。根据中药有效成分的理化性质，采用适宜的提取纯化分离工艺，包括水提醇沉、超临界CO2萃取、大孔吸附树脂、高速逆流色谱等工艺方法对有效成分进行富集，降低浸膏的吸湿性，提高中药口腔崩解片的载药量和制剂水平[41-43]。

5  质量控制研究

中药口腔崩解片作为近年来发展的新剂型，其各项质量评价尚未形成统一、专属的标准。针对口腔崩解片的质量控制，原国家食品药品监督管理局药品评审中心在2003年曾做相关规定：①崩解时间在1 min内，递质首选用水，用量应小于2 mL，温度为37℃，采用静态方法。另应有粒度控制项目，一般应小于分散片的710 μm。②对于难溶性的药物，应进行溶出度的检查。③由于本类制剂的特性，故建议脆碎度检查区别于常规片剂，对此不做要求。④其他应符合《中国药典》附录片剂项下的一般要求。

《中国药典》2015年版四部首次在“0100制剂通则”片剂项下对口腔崩解片做出明确规定：要求应在口腔内迅速崩解或溶解、口感良好、容易吞咽、对口腔黏膜无刺激性；除冷冻干燥法制备的口腔崩解片外，口腔崩解片应进行崩解时限检查；对于难溶性原料药物制成的口腔崩解片，还应进行溶出度检查；对于经肠溶材料包衣的颗粒制成的口腔崩解片，还应进行释放度检查。同时，指出采用冷冻干燥法制备的口腔崩解片可不进行脆碎度检查。除了对崩解时限进行了专属性的规定外，其他如脆碎度、溶出度等检测方法均与普通片剂相同，不能全面、真实地反映口腔崩解片的制备工艺特点和释药行为特点，无法准确把控口腔崩解片的质量标准。针对其在口腔内迅速崩解的定义要求，口腔崩解片的质量控制应首先关注崩解时限和口感2个重要问题。普通片剂的评价标准和手段并不能完全反映口腔崩解片的质量要求，其质量控制标准有待进一步健全和统一。

5.1  口感评价

目前对于口腔崩解片口感的评价大多采用征集志愿者的方式，即通过志愿者口尝的方法。此法虽能得到志愿者直观感受的结果，但个体感受差异较大，缺乏统一客观的评价标准，而且此法的安全性和重复性也需要进一步的考察。

电子舌仿生技术作为一种检测口感的传感器新技术得到快速发展。其主要由传感器和识别系统构成，当传感器与待测物质接触时，由于待测物质“口感”的不同而导致膜电势产生相应变化，再通过识别系统对味觉进行数据量化，做出口感总体的客观评价。电子舌仿生技术已在中药性味（辛、酸、甘、苦、咸）研究中得到很好的应用。曹煌等[44]采用α-ASTREE电子舌系统、FOX4000电子鼻系统对辛味中药的嗅觉、味觉进行表征，采用主成分分析法（PCA）对数据进行分析，对不同样品的气、味进行区分聚类，对未知样品进行检测区分。结果表明，该法可以很好地表征中药的不同滋味。Wang等[45]采用电子舌技术，对盐酸小檗碱药物掩味前后的口味进行客观检测，结合主成分分析和判别成分分析对数据进行分析，结果表明与志愿者口尝试验有很好的关联性。电子舌仿生技术可以建立口感的统一标准，为中药口腔崩解片的口感评价提供专属性的评价手段。

5.2  崩解时限评价

《中国药典》2015年版对口腔崩解片的崩解时限检测方法做了相应规定，但其检测方法是在参考普通片剂的检测方法基础之上制定的，在实际运用中较难真实反映崩解环境。口腔崩解片作为一种新型口服片剂，可在极少的口腔唾液中迅速崩解，且无明显的砂砾感。模拟口腔实际的崩解环境，反映不同工艺处方崩解时限的差异，是口腔崩解片质量评价的关键。陈琳等[46]以结果判定难易、装置简化程度、重复性、体内外相关性为考察指标，分别考察溶出仪小杯法、量筒法、表面皿法、溶出仪改进法、崩解仪改进法，对口腔崩解片的崩解行为进行检测，结果表明不同检测方法的结果差异较大，表面皿法和崩解仪改进法体内外相关性良好，可分别作为ODT体外崩解时限的测定方法。

在考察崩解时限的同时，控制药物分散后的粒径同样重要。姚方耀等[47]分别采用滴定管液滴法、容器倾倒法、溶出度改良法、崩解仪改良法测定口腔崩解片的体外崩解时限，结果表明滴定管液滴法和溶出改良法具有良好的重复性和体内外崩解时限的相关性，重复性RSD分别为5.8%和5.5%，而且粒度控制准确。

随着新技术新方法的不断应用，口腔崩解片崩解时限的质量评价方法也正在逐步完善和深入。其他的体外崩解的测定方法还包括有质地分析法[48]、CCD Camera法[49]、旋转杆法[50]等。

6  展望

中药口腔崩解片作为一种新的口服固体速释剂型，为中药在急症治疗方面提供了新的思路，是普通片剂的有效补充。利用现代制剂新工艺、新技术，包括微囊化技术、固体分散体技术、包合技术等解决中药口腔崩解片面临的问题。积极探究建立合理规范的评价方法和评价标准是进一步加强中药口腔崩解片质量控制的关键所在。相信随着口腔崩解片新技术、新辅料的不断发展和应用，质量评价体系的逐步完善，中药口腔崩解片的研究必定会取得新的突破和发展，具备更广阔的市场和临床应用前景。

参考文献（略） 

来  源：金云隆，冯松浩，张铁军，白明学. 中药口腔崩解片的研究进展 [J]. 中草药, 2018, 49(22):5456-5462.