2019年6月，一篇题为《中国大陆药物性肝损伤发生率及病因学》的研究论文在《胃肠病学》（IF=19.23）正式刊出。自2月份在线发表至今，该论文引发了国内外学者以及公众的高度关注，相关报道频频见诸网络。

 

通俗来讲，药物性肝损伤是指因服用某药物而引起的肝功能异常，也就是老百姓常说的“某个药吃伤了肝”。该文的主要内容有二：第一，作者通过回顾性调查2012年~2014年的两万多名药物性肝损伤患者，估算出我国大陆普通人群中每年药物性肝损伤的发生率约为23.80/10万人，高于欧美国家报道的数据。也就是说，文章认为我国药物性肝损伤可能比欧美国家更多发。第二，到底是吃什么药引起的肝损伤？文章发现，占比第一的是传统中草药和膳食补充剂（26.81%），其次为抗结核药（21.99%），第三位为抗肿瘤药（8.34%）。于是，就有不少报道将上述两个结论联合起来并得出结论：我国药物性肝损伤多于欧美，第一原因是中草药。然而事实真的如此吗？

 

我们发现上述研究在设计上存在一些不足之处，结论也不够严谨，且可能引起读者对中医药的误解。于是，我们从研究设计、结论分析等多个角度对前述文章的观点提出商榷，并邮寄给了《胃肠病学》编辑部。

 

第一，由于该研究为回顾性的，也就是说在患者发生了肝损伤之后，再反推可能是因近期服用了某种药物造成的肝损伤。这种研究设计的缺点是，无法确认服药和肝损伤发生的先后顺序，服药前就有肝损伤的患者也有可能被纳入分析，这意味着证据不足，不支持进行因果推断。而且该研究的结论“我国药物性肝损伤发生率高于欧美”也不严谨。因为文章引用的欧美国家药物性肝损伤发生率数据都来源于前瞻性研究，而我国大陆的药物性肝损伤发生率则是基于回顾性研究得出的结论，二者的准确程度不同，并无可比性。

 

第二，“药物不良反应”术语在原文中的使用严谨性不足。不良反应需通过不良事件与试验药品因果关系的判断来确定。不良事件是指接受一种药品后出现的任何不良医学事件，但并不一定与所用药品有因果关系。可见，药物不良反应并非药物不良事件的同义词。我国2012年版的《药品不良反应报告和监测工作手册》指出，判断药物不良反应时，需要满足以下两个要求：1.停药或减量后，反应/事件是否消失或减轻？2.再次使用可疑药品后，是否再次出现同样的反应/事件？但原文并未通过这两方面来确认药物性肝损伤。

 

第三，该文作者按照国际惯例将“传统中草药和膳食补充剂”（据文中注解，这一项目内包括中药、天然药物、藏药、蒙药、保健品及草药和膳食补充剂）归为一类，而将西药分为抗结核药、抗肿瘤药、抗感染药等。事实上，中药在我国几乎被用于治疗所有系统的疾病，每年服用中药的患者数量远远超过使用抗结核药的患者或者使用抗肿瘤药物的患者。根据《中国的中医药》白皮书，2015年我国共有9亿人次就诊于中医服务机构。更何况自行服用草药、药酒以及非中草药的保健品（即文中的“膳食补充剂”）的患者可能更多，而这些缺乏国家监管和执业中医师指导的“中草药”的安全性往往不那么可靠。如果除去这些保健品和监管外的中草药，正规中药引起药物性肝损伤的比例应远小于26.81%，更远远小于西药。

 

目前，国内外众多学者致力于药物性肝损伤的研究。希望在不久的将来，相关研究团队组织开展设计更科学严谨、证据等级更高的前瞻性研究，得出中国大陆药物性肝损伤的发生率，并在病因学分类时参照我国实际情况，更加客观合理地划分药品类别，以得到更可靠的结论。

 

文/北京中医药大学  窦豆   杨鸣   李志国

 

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怎样做好研究设计

北京中医药大学循证医学中心主任   刘建平

 

北京中医药大学窦豆等严谨、认真、善于思考的治学态度值得中医人学习。对于他们的观点，我比较认同。对于《中国大陆药物性肝损伤发生率及病因学》的研究论文，的确存在一些问题。

 

第一，中国是肝病大国，若在原有肝病基础上恰巧服用了其他药物，被归结为药物性肝损害，从诊断来讲是不合适的。

 

第二，该研究仿照西方的分类方法，把传统药物和食品添加剂归一大类并不合理。在中国，食品和药品是分开的。我国上市的中成药都是经过国家药监局批准，疗效、安全性都有相关证据。至于保健品，国家规定是不能宣称有某种功效的。在民间使用的保健品能否归类为食品添加剂，也值得商榷。

 

第三，国家药品监督管理局药品评价中心设有国家药品不良反应监测系统。从我国多年的呈报来看，目前并没有对与中药相关的药物性肝损伤做出广泛、严重的警示。

 

近年来，中医药领域的临床研究整体水平有所提升，但是仍然存在不少问题。比如，科学问题不够明确，研究设计不够完备，针对中医特点考虑不足，研究实施偏离研究设计，结论过大、超出客观结果，报告数据不完整等。此外，中医药得到越来越多医学领域同行的关注，这是非常好的现象。然而，由于对中医药的认识和理解有限，研究设计和统计分析常有不足，其结论需要谨慎解读。

 

对于评价药物不良反应的临床研究而言，最佳设计是前瞻性队列研究，观察药物在大规模广泛人群中的使用；其次是随机对照试验，相比前瞻性队列研究，观察时间短，样本量比较小，因此在药物安全性评价方面次于前瞻性队列研究；再次是病例-对照研究，这种研究是对病例资料的回顾性分析，只能为病因研究提供线索，找到一些关联因素，但是无法推断因果。

 

开展中医药临床研究应注意遵循伦理、对比、均衡、重复和盲法的原则，以临床问题为导向，进行恰当设计，突出中医药特色，按国际规范实施和报告，才能切实提高中医药临床科研水平，助力健康中国。