几种物理刺激可以激活BDNF信号通路

1.重复经颅磁刺激（rTMS）改变BDNF的表达。一些研究人员证明，rTMS可上调6-羟基多巴胺（OHDA）损伤的PD病症中的神经营养因子/生长因子，而BDNF是rTMS后表达的最重要的神经保护蛋白之一。此外，高频rTMS可以增加神经精神障碍患者的体内 BDNF水平。因此，通过磁刺激，如BDNF诱导的神经营养因子，可以调节黑质纹状体DA系统，并导致功能恢复。

2.一些研究人员还表明，其他类型的刺激，如体育锻炼，可以增强神经保护作用。经受脑缺血再灌注（IR）损伤的大鼠显示体育活动后的运动功能恢复其神经保护作用活性。其他研究表明，旋转运动与S结合 - 亚硝基谷胱甘肽（GSNO）可刺激大脑中动脉闭塞诱导的中风大鼠模型中神经修复介质如BDNF及其受体，原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）的表达。

3.同时，已经证明许多类型的电刺激（ES）装置通过增加BDNF蛋白的水平来促进退化神经细胞的存活。越来越多的实验证据表明ES不仅可以直接上调神经胶质细胞中BDNF的转录诱导，还可以诱导Müller细胞产生内源性BDNF。因此，BDNF可反向调节由衰减小胶质细胞活化。

BDNF / TrkB信号传导的神经保护作用

BDNF蛋白质广泛分布于神经元细胞体，轴突和CNS的树突，并且还广泛涉及神经可塑性用于学习和记忆。众所周知，一些神经元活动如电诱发刺激也调节BDNF mRNA和蛋白质向树突中的转运。这些机制被认为是负责局部翻译的BDNF调节突触传递和突触发生的能力。此外，BDNF可通过自分泌和旁分泌机制起作用，这取决于它发出信号的细胞表面受体位点。BDNF与TrkB的可引发各种细胞内信号传导途径，包括有丝分裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节蛋白激酶（MAPK / ERK），磷脂酶CG（PLCγ）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）途径。一些报道显示BDNF通过激活皮质神经元和小脑神经元中的ERK通路来防止由DNA损伤引起的细胞死亡。其他研究报告表明，BDNF对细胞凋亡的保护作用不仅需要激活PI-3K / Akt，还可通过抑制GSK-3β和激活cAMP反应元件结合激活ERK通路。蛋白质（CREB）。已经观察到BDNF还可以通过激活ERK和PI3激酶途径来保护皮质神经元免受喜树碱或血清剥夺诱导的细胞凋亡。至于BDNF诱导的神经细胞凋亡保护机制，一些研究表明BDNF可以防止由皮质纹状体器官培养物中的N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）阻断引起的神经元死亡，其作用依赖于刺激ERK和PI-3K / Akt信号级联反应。

各种疾病状态下的针灸治疗和BDNF信号通路

动物实验

用于临床研究

针刺调节BDNF的潜在机制

据报道，针灸能促进BDNF的表达，一些研究表明，BDNF既可以保护神经元在体外和体内对各种损伤。然而，最近有报道称针刺可以增加MPTP诱导的PD小鼠模型中BDNF和CypA的表达。有人提出，针灸对DA神经元变性的保护是由于CypA水平的提高。根据最近发表的研究，CypA在大脑中无处不在地表达[ 主要定位于神经元]。此外，虽然的CypA的确切功能尚不清楚，一些研究表明它在神经元分化和成人大脑皮层可塑性。因此，如果我们将EA后BDNF的表达水平与CypA联系起来，我们可以推测CypA通过针刺刺激激活BDNF及其信号通路（图1）。此外，最近的数据表明BDNF处理诱导了SH-SY5Y细胞中CypA的表达。因此，BDNF可能是针灸治疗期间调节CypA表达的重要上游因素。同时，针灸在神经保护中也起着关键作用。它可以通过触发有序的信号传导途径起作用，其中BDNF可以位于其他内源性防御系统的上游以保护神经元。根据以往的研究，针炙能增加BDNF和在海马和小鼠的前额皮质（PFC）脑缺血-再灌注损伤[P-ERK1 / 2蛋白水平10，56 ]。体外研究还证实，CypA刺激培养的皮质神经元中的ERK1 / 2信号通路，并在体外保护神经元免受攻击通过激活ERK1 / 2信号通路促进氧化和缺血性损伤。总的来说，针灸机制的一个似是而非的解释可能是激活CypA-ERK途径以上调BDNF表达并改善各种神经元功能障碍。

  针刺可通过激活原肌球蛋白，通过PI3K / Akt（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶）和MEK / ERK1 / 2（细胞外信号调节激酶）信号通路增加BDNF（脑源性神经营养因子）的表达受体激酶B（TrkB），一种高亲和力催化受体，用于诱导存活信号通路活化的几种神经营养因子。这最终导致转录因子CREB（cAMP反应元件结合蛋白）的磷酸化和活化，其介导BDNF基因表达的转录，导致神经保护。在本文中，我们假设亲环蛋白A（CypA）在BDNF的激活中起重要作用。相反，BDNF也可能是在针灸治疗期间调节CypA表达的重要上游因子。

此外，基于一些关于BDNF功能和针灸效果的临床研究，我们发现针灸还可以通过神经营养因子介导的作用加速某些神经障碍患者的神经再生。根据从几项动物研究中获得的结果，针刺诱导的内皮BDNF增加，并在神经损伤后发挥神经保护作用。接受针灸治疗3个月的PD患者外周血中BDNF水平升高。然而，在脊髓损伤患者中，发现BDNF水平针刺下降。因此，血液BDNF在脊髓损伤中的潜在功能仍然不确定。早期数据已经证明BDNF存储在人血小板中并通过物理刺激释放。然而，针刺后血清中血小板数量保持不变，而BDNF水平下降，尽管BDNF相关神经营养因子NGF和其他细胞因子的水平保持不变。虽然据报道血液BDNF水平与针灸，炎症和压力的时间有关，但这种关系的潜在机制仍不清楚。

另一方面，我们认为针灸还可以通过激活单核细胞来增加BDNF的表达。基于对腺苷A1受体和针刺局部抗伤害作用的研究，针刺可以增加ATP浓度，甚至可以增加局部组织中腺苷的浓度。此外，细胞外ATP通过增加MCP-1的产生作为刺激在几种炎症条件下介导单核细胞募集的刺激物。我们假设针灸可以调节已知响应环境模拟的白细胞（例如，单核细胞）的活化。根据我们最近的研究，我们发现针灸可以增加成年小鼠外周血单核细胞（PBMC）中单核细胞的数量（图2）。此外，我们已经培养J774细胞，单核细胞细胞系，在DMEM培养基中，并用不同浓度（2.53 ATP的细胞，2.53×10，2.53×10 2，2.53×10 3nM）24小时。结果显示，BDNF浓度剂量依赖性地增加ATP浓度，并且BDNF在4小时达到峰值水平。总之，这些结果表明ATP可以刺激单核细胞中BDNF的表达。总的来说，从初步实验中，我们发现单核细胞可以作为连接针灸和BDNF表达的桥梁。

针刺对单核细胞与BDNF表达的关系。（A）针灸前的细胞分布; （B）针刺后的细胞分布; （C）是来自A和B的数据图; （D）用不同浓度的ATP刺激后的BDNF表达，（E）是用ATP刺激的J775细胞系中BDNF水平的时间过程表达; 在针刺前后通过流式细胞术检测单核细胞的比例。使用前向/侧向散射特征聚类分析单核细胞。单核细胞的比例从PBMC中的4.8％-11.8％增加。粒细胞从74.4％-53.7％下降。（D，E）通过ATP处理J774细胞系，浓度为2.53nM-2.53μM。温育24小时后，通过BDNF ELISA试剂盒在1,2,4和24小时检测上清液。结果表明，ATP可以诱导BDNF的表达，具有剂量依赖性，在4 h达到峰值，24 h后降低。

结论

根据中医哲学理论，针刺刺激可以激活特定的生命能量，称为“气”，以调节各种器官或身体功能状态。BDNF和蛋白质的神经营养蛋白家族在针灸诱导的神经保护中发挥关键作用，将为针灸的本质提供重要的见解。此外，针灸与BNDF治疗相结合的治疗策略应成为未来有希望的治疗方法。

参考文献：

Lin, Dong; De La Pena, Ike; Lin, Lili; .

INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES   卷: 15   期: 2   页: 3234-3252   出版年: FEB 2014