青蒿为菊科植物黄花蒿Artemisia annua L. 的干燥地上部分，秋季花盛开时采割，除去老茎，阴干[1-2]。其味苦、辛，性寒，归肝、胆经，具有清透虚热、凉血除蒸、解暑、截疟的功效，用于温邪伤阴、夜热早凉、阴虚发热、骨蒸劳热、暑邪发热、疟疾寒热、湿热黄疸[3]。青蒿始载于战国时期《五十二病方》：“青蒿者，荆名曰萩，主疗痔疮”，晋代葛洪《肘后备急方》治疟病方载有：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁尽服之”，以后历代本草均有收录，如明代李时珍称青蒿“制疟疾寒热”，清代《瘟病条辨》用“青蒿鳖甲煎”治“少阳疟”[4-5]。在“绞汁”治疟理论的启发之下，当时正承担“523”抗疟任务的中国中医科学院屠呦呦等发现并提纯了青蒿中抗疟有效成分青蒿素[6-7]。这一发现也使屠呦呦获得了2015年诺贝尔生理学或医学奖[8]。本文对近年来国内外有关青蒿的化学成分及药理活性的研究进展进行综述，为更好地利用该植物资源及进一步深入研究开发提供依据和参考。

 

1  化学成分

青蒿化学成分多样，包括倍半萜、二萜、黄酮、苯丙酸、香豆素和挥发油等类成分。其中倍半萜类既是青蒿的主要成分，也是重要的有效成分，具有广泛的药理作用。

1.1  倍半萜类

倍半萜是青蒿中的主要化学成分，尤以具有抗疟作用的青蒿素最为著名[9]。国内外研究人员相继对青蒿中的倍半萜类成分进行了较为系统的研究，陆续从青蒿中分离出来的倍半萜类还有青蒿甲素、青蒿乙素、青蒿丙素、二氢去氧青蒿素B、去氧青蒿素B、青蒿酸等[10-24]。2018年，Qin等[25]从青蒿中分离得到3个新骨架的杜松烷倍半萜衍生物。青蒿中的倍半萜以杜松烷型倍半萜为主，此外还分离得到少数的桉叶烷型倍半萜以及吉玛烷型倍半萜等[26-31]（表1和图1）。

 

 

 

1.2  二萜类

1994年，Brown等[23]从青蒿中发现了2个二萜类成分，这2个化合物结构如图2所示。

 

 

1.3  黄酮类

 

Yang等[32-33]从青蒿中发现了一系列黄酮类化合物，活性研究表明，这些化合物并没有明显的抗疟活性。除此之外，陈靖等[34]从黄花蒿的幼嫩枝叶中分离得到了猫眼草酚D（85）、猫眼草黄素（92）；杨国恩等[35]还报道了5个青蒿中具有抗氧化活性的黄酮槲皮素（79）、5-羟基-6,7,3′,4′-四甲氧基黄酮醇（86）、5,4′-二羟基-3,7,3′-三甲氧基黄酮（89）、5-羟基-3,7,4′-三甲氧基黄酮（90）及艾纳香素（102）。此后，Han等[36]采用LC-DAD-ESI-MSn从青蒿中鉴定了一系列黄酮和黄酮苷类化合物，其中黄酮苷类化合物包括8个碳苷和3个氧苷（图3）。

 

 

1.4  苯丙酸类

Han等[36]采用LC-DAD-ESI-MSn从青蒿中鉴定了18个苯丙酸类化合物。具体结构见图4。

 

 

1.5  香豆素类

研究者从青蒿中分离得到了6个香豆素类化合物，包括东莨菪内酯（141）、滨蒿内酯（scoparone，142）等[10,32,37-39]。结构如图5所示。

 

 

1.6  挥发油

青蒿挥发油主要有蒿酮、樟脑、1,8-按叶油素、α-蒎烯、龙脑、石竹烯、石竹烯氧化物、大叶根香烯；其他还有月桂烯、柠檬烯、β-蒎烯、莰烯、β-丁香烯等。其组成及百分含量因产地和采收条件不同而差异显著[40-43]。

1.7  其他类型化合物

青蒿中还存在一些其他类成分如单苯环类、三萜类、聚炔类等[31,44]。具体结构见图6。

 

 

2  药理作用

青蒿提取物及其主要成分倍半萜具有广泛的药理作用，与其传统功用基本相符，包括抗疟疾、抗肿瘤、抑菌杀虫、解热、抗炎、免疫调节等作用。

2.1  抗疟作用

青蒿素是屠呦呦等科研工作者从青蒿中分离得到的一种具有抗疟活性的倍半萜内酯类化合物。研究发现，青蒿素类化合物发挥抗疟活性的作用机制包括：（1）过氧桥键是其发挥抗疟活性的重要部位[45-46]，青蒿素在血红蛋白Fe2+的催化下，发生过氧桥键断裂，生成氧和碳自由基，这些自由基可以随有机烷基化结合位点附近的氨基酸残基，阻断疟原虫的营养吸收，同时迅速形成自噬泡将缺乏营养而导致氨基酸饥饿的原虫排出体外，发挥消灭疟原虫的作用；（2）在一定量Fe2+的催化作用下，青蒿素产生以碳为中心的自由基，被激活的青蒿素依靠其疏水骨架靶向作用于疟原虫钙ATP蛋白6（PfATP6），引起疟原虫胞浆内钙离子浓度上升，发挥杀虫抗疟作用[47]。

2.2  抗肿瘤作用

近年来研究发现青蒿中的倍半萜内酯和黄酮类成分具有较好的抗肿瘤活性[48-51]。杨华等[52]研究发现青蒿素衍生物可在体外抑制宫颈癌HeLa细胞的增殖并促进其凋亡，其作用机制可能分别与下调细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）蛋白磷酸化水平和上调p38蛋白磷酸化水平有关。研究发现，双氢青蒿素抑制人胶质瘤U251细胞增殖的机制可能与其抑制Wnt/β-catenin通路，从而抑制上皮间质转换（EMT）进程有关[53]；抑制胰腺癌JF-305细胞增殖的作用机制可能与其升高JF-305细胞中活性氧（ROS）的水平引起的线粒体凋亡途径有关[54]。青蒿琥酯诱导人胃癌HGC27细胞凋亡可能与抑制Wnt/β-catenin信号通路活化有关[55]。Chu等[56]研究发现猫眼草黄素可以显著抑制A549、HL60和U87细胞的增殖，多甲氧基取代的黄酮是一种潜在的抗肿瘤药物。

 

2.3  抑菌、杀虫作用

Habibi等[57]研究发现青蒿种子挥发油对大肠杆菌和乳酸球菌均有较高的抑制作用。Juteau等[58]研究表明青蒿中挥发油对肠球菌、白色念球菌和酵母菌具有显著的抑制作用。张丽勇等[59]采用不同方法对青蒿挥发油进行提取并进行抗菌活性比较时发现，烯类是挥发油中重要的抗菌成分，直接蒸馏法所得青蒿挥发油的抗菌活性优于索氏提取法所得青蒿挥发油，这可能与直接蒸馏法所得青蒿挥发油中烯类所占比例远超索氏提取法有关。

体外实验表明[60]，柔嫩艾美耳球虫子孢子（SP）的侵入可能是通过细胞膜上的识别位点实现的，青蒿琥酯会使细胞膜结构发生改变，致使细胞膜上SP的侵入识别位点发生改变，从而较大幅度地降低SP的侵入率。牛彪等[61]探讨青蒿散对鸡柔嫩艾美耳球虫的防治效果时发现，青蒿散能缓解柔嫩艾美耳球虫侵染鸡盲肠所致的病变，有一定的抗球虫效果，具有剂量依赖性。临床研究发现[62]，青蒿素衍生物制剂（双氢青蒿素磷酸哌喹片和青蒿虎脂片）与复方磺胺甲噁唑联合阿奇霉素方案是治疗弓形虫脑病的有效药物。

2.4  解热、抗炎作用

宫毓静等[63]利用内生致热原性家兔发热模型，探讨青蒿总香豆素解热作用的机制时发现，青蒿总香豆素发挥降温与解热作用的机制与抑制钠泵活性及降低中枢前列腺素E2（PGE2）水平有关。李兰芳等[64]研究发现青蒿中的有效部位（BJQH-A）及主要成分（青蒿乙素、青蒿酸、东茛菪内酯）对鲜酵母致大鼠体温升高具有明显的解热作用，此研究表明青蒿中含有多个具有解热作用的成分，解热作用可能是其活性成分群整合作用的结果。研究还发现，青蒿水提物及醋酸乙酯、正丁醇部位，具有明显的解热和耐高温作用[65]。

黄黎等[66]研究发现青蒿水提物对酵母性关节肿、蛋清性关节肿有明显的抑制作用，水提物大剂量组（100 g生药/kg）对二甲苯致炎小鼠耳廓炎症有显著的抑制作用。喻婉莹等[67]研究并比较了青蒿素和二氢青蒿素的抗炎作用及其分子机制：二氢青蒿素通过下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白表达，抑制巨噬细胞释放炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和炎症介质NO而发挥抗炎活性；青蒿素可能通过代谢为二氢青蒿素而发挥抗炎作用。Li等[68]发现青蒿中的黄酮类成分casticin和chrysosplenol D均可发挥抗炎作用。研究表明青蒿素通过调节核转录因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路来发挥抗炎作用[69-70]。

2.5  免疫调节作用

王艳君等[71]探讨青蒿素对实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）大鼠R97-116抗体及细胞因子的影响时发现青蒿素对EAMG大鼠具有免疫调节作用，其机制可能与其通过直接或间接降低血清R97-116抗体水平、抑制淋巴结单个核细胞分泌γ干扰素（IFN-γ）和IL-17促炎性因子有关。李覃等[72]研究青蒿素对变应性接触性皮炎（ACD）小鼠Treg/Th17免疫平衡的影响时，以二硝基氟苯致敏和激发制备小鼠ACD模型，实验结果表明，青蒿素对二硝基氟苯诱导的ACD小鼠发挥免疫治疗作用，可能通过调节Treg/Th17免疫平衡进行。李覃等[73]研究发现青蒿素明显抑制刀豆蛋白A（ConA）诱导的T淋巴细胞增殖，能够减轻IV型或迟发型超敏反应（DTH）模型小鼠免疫器官的脏器指数，减轻耳肿胀度，因而推测青蒿素是通过下调机体细胞免疫应答发挥免疫抑制作用。青蒿素及其衍生物对系统性红斑狼疮具有较好的疗效[74-75]，陈红波等[76]研究发现双氢青蒿素通过上调DNA甲基转移酶1（DNMT1）表达和下调Gadd45a表达，升高系统性红斑狼疮（SLE）小鼠CD4+T细胞基因组DNA甲基化水平，从而减少自身免疫抗体产生，进而发挥治疗SLE的作用。

2.6 其他作用

陈晶等[77]采用链脲佐菌素制备糖尿病大鼠模型，探讨青蒿琥酯在糖尿病视网膜病变过程中的作用，结果表明，青蒿琥酯具有抑制糖尿病视网膜病变基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达的作用，对糖尿病视网膜病变有一定的治疗作用。陈曦等[78]研究发现青蒿琥酯对阿尔茨海默病模型大鼠的学习记忆可能有一定改善作用，其机制可能与其抗炎、缓解α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体数量减少有关。研究发现[79-80]，青蒿内生真菌Alternaria sp.（PQH12）提取物及青蒿水提取物大孔树脂20%乙醇洗脱液、70%乙醇洗脱液和醋酸乙酯萃取物均具有抗氧化活性。此外，青蒿素及其衍生物还有抗病毒[81-82]、抗纤维化[83]、抗结核[84]及保护非酒精性脂肪肝[85]等作用。

3 结语

在我国青蒿拥有长期临床用药历史和实践，具有清虚热、凉血除蒸、解暑、截疟的功效，是治疗疟疾的重要中药。研究表明其主要化学成分为倍半萜类、二萜类、黄酮类、苯丙酸类、香豆素类和挥发油等。而青蒿提取物及其单体化合物具有抗疟、抗肿瘤、抑菌杀虫、解热抗炎、免疫调节等药理作用。但对其药效物质基础和作用机制还需进一步深入研究，此外，在今后的工作中可以着重对青蒿中新的活性成分进行深入研究，开发创新药物，为青蒿资源更合理、有效的利用开发奠定研究基础和理论依据。

参考文献（略） 

来  源：李海波，秦大鹏，葛  雯，王振中，曹  亮，肖  伟，于  洋，姚新生. 青蒿化学成分及药理作用研究进展 [J]. 中草药, 2019, 50(14):3461-3470.